p16^INK4a胁对抗功能失调端粒诱发的ATR依赖型DNA损伤反应
功能失调的端粒通过激活p53-p21和p16INK4a-Rb依赖的DNA损伤反应(DNAdamageresponses,DDRs)而限制细胞增殖能力.作为细胞衰老的一个生物标志物,p16^INK4a肿瘤抑制蛋白在老化组织中的积累,并限制体内干细胞的功能.尽管已有研究在人类细胞和小鼠模型中证实功能失调端粒能够激活p53依赖的DDR,p16ⅢKh对端粒功能障碍的作用仍不清楚.Wang等制造了端粒1b受保护的p16-/- 小鼠(Pot1b;p16-/-),研究在体内端粒功能障碍情况下p16^INK4a的功能.他们发现p16^INK4a缺失会加速器官损伤,并观察到高增殖器官(包括造血系统、小肠和睾丸)功能缺陷.在Pot1b△/△;p16-/-造血细胞中还可以看到端粒丢失增多、染色体融合增强和端粒复制缺陷.p16^INK4a缺失增强了p16^INK4a造血细胞中ATR(ataxia.telangieetasia.muta.tedandRad3-relatedprotein)依赖型DDR的活化,从而导致p53蛋白稳定性增强、p21依赖型细胞周期停滞增多和p53依赖性细胞凋亡增加.与p16^INK4a缺失的作用相反,p21缺失并没有激活ATR,反而缓解了Pot1b讹造血细胞的增殖缺陷,并显著延长机体寿命.该研究证实了p16^INK4a对携带功能失调端粒的增殖细胞具有保护作用.
- 中国病理生理杂志
文章来源： 万方数据
